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柯传奎, 一个研发“不老神药” 的 “孙行者”
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他在教友们的祷告声中呱呱坠地;在《十万个为什么?》的问答声中长大;在复旦大学的校训中获得自信;在华东制药总工程师的岗位上找到自我;在九源基因的创立与发展中破解生命密码;在退隐国企的“江湖”之后,继续挑战现代生命科学……

 

柯传奎,  一个研发“不老神药”“孙行者”

                                                              徐王婴

有朋友相约,要跟号称“中国产业化冬虫夏草研究成功第一人”的柯传奎教授在咖啡厅见面。出人意料的是,朋友还在探头探脑地辨认笔者的落座之处,柯教授已笑吟吟地直奔过来。

休闲装、黑白相间的三七分头,一半儒生、一半运动员的气质,略带磁性的声音、语速中等、精神矍铄。

眼前的这个教授形象令笔者多少感到有些意外,脑海里快速“翻阅”起柯老的简介:柯传奎:1945年出生,1968年复旦大学生物学系毕业,教授级高级工程师,全国医药系统劳动模范,享受国务院特殊津贴。曾任浙江省第九届、杭州市第九届人大代表,杭州市第八届政协常委。历任杭州中美华东制药有限公司总工程师、浙江德清拜克制药有限公司董事长、杭州九源基因有限公司总经理、杭州泰士生物科技有限公司董事长,中国医学科学院中国协和医科大学外聘教授,现任杭州柯氏生物科技有限公司总经理……

                 

                     《十万个为什么》照亮求索之路

柯传奎说,他出生于基督教家庭;而全家信教,又与他的出生大有关系。

1945513日。福建省永泰县城关镇鹤山园内,一个鱼行老板的家中,一位妇女的难产急坏了全家人,中西医生没辄,儒释道亦无效。最后,在基督教教友们的祈祷声中传出男婴的啼哭声。从此,这个男婴的全家都信奉基督教。

其天祖曾官至县太爷,祖父为鱼货店经理,父亲是大学老师。柯传奎的家庭算得上书香门第。据他介绍,在他9岁(1954年)那年,父亲从厦门大学毕业,被分配到江苏省供销合作干部学校任教(江苏商学院前身)。

但柯传奎打小跟着爷爷奶奶在老家长大。在老家乡间学堂“混班制”的求学生涯中,不但有奶奶在一旁陪读,还不时收到父亲从南京寄来的书籍。《十万个为什么》,就是那个时候父亲给儿子的最好礼物。

祖父去世后,柯传奎和祖母一起随父亲来到南京就读。期间他历任班团支部组织委员和班长。因这位组织委员和班长总是爱琢磨事情,使他拥有了一个响亮的外号——“蝌蚪”。

 1963721日,17岁的他收到了复旦大学生物学系录取通知书。

“进复旦大学生物学系的第一节课,老师就告诉我们:二十一世纪是生物学世纪。”半个世纪过去,回忆起复旦的第一堂课,柯传奎仍记忆犹新。

“教授们连怎么翻书都教我们,他们的思维方法、研究方法,他们的执着、坚守、自信潜移默化到了我们的骨髓里。”柯传奎回忆道。

“博学而笃志,切问而近思”。显然,复旦大学的校训对这位享受国务院特殊津贴的科学家产生了深远的影响。

有这么个有趣的小故事:大学期间,爱折腾的柯传奎甚至突发奇想,要研究过针灸与植物关系。“那年夏天,我常常在40℃以上的植物温室里做四小时植物针灸实验”,回忆起大学生活,柯传奎有些得意的样子。

196812月,大学毕业了。他在毕业分配时选择了浙江。因为浙江有山有水,将是学植物之人的用武之地。当然,还有另一个原因:就是他特别喜欢听杭州的越剧和民歌!

刚到浙江,他被分到军垦农场。像“蝌蚪”一样爱跳跃的他提议并得到允许,自己动手制作了一种真菌920(赤霉素)用于水稻增产实验。从此,他一头扎进微生物技术研究领域。

再后来,他们一行8位学生物的毕业生被分到了杭州制药厂工作(杭州民生药厂的前身)。

因为在军垦农场从事赤霉素固体发酵而接触过微生物技术,为便于研究,他主动要求从原定分配的植物提取车间改到离城较远的生产抗生素的车间工作。

他这一去,整整当了八年地地道道的三班制工人。除车工和钣金工外,几乎做过所有与抗生素生产设备有关的制作和抗生素生产工序。

8年下来,他先后参加过庆大霉素、井冈霉素、灰黄霉素、链霉素、VB12、四环素、春雷霉素、利福平、青紫霉素等“新”抗生素的试生产;了解传统的和最新的各种抗生素分离方法。以至于他看一眼抗生素化学结构式,就能写出该抗生素的提取工艺。

1978年,由国家医药管理局召开全国第一届庆大霉素协作大会,厂里派老工人参加会议,回来传达会议提出“提高庆大霉素质量标准”攻关项目。柯传奎主动请缨承担课题,主持了提高庆大霉素硫酸盐成品效价的质量研究,使用了离子层析技术,发明了《庆大霉素生产低氨洗涤》新工艺。在当时厂长的支持下,在生产车间中试放大,成功地使庆大霉素成品达到了《美国药典》标准,获浙江省科委较佳学术论文奖和350元奖金。

这之后。他赢得了组建杭州第二制药厂第一个实验室的机会,获得了从微生物菌种筛选、培养、发酵、纯化到制剂的基本科研设备和6个实验员。

1979年,他在哈尔滨召开的第二次全国庆大霉素协作会上作了题为《提高庆大霉素成品效价的研究》的报告,公布了“低氨洗涤新工艺”,无偿向全国同行推广了“新工艺”,在《医药工业》上发表了用柯传奎署名的关于庆大霉素产品质量研究论文。

柯传奎从此正式在中国医药界登台亮相。

 

产业化冬虫夏草的不归之路

在微生物发酵技术方面小试牛刀之后,柯传奎经常琢磨这么一个问题:是不是可以利用抗生素设备生产微生物来源的贵重的中药材和高档药品?让更多的人买得起,用得足,经常用,让更多的人获得享受健康的权利?

一天,《光明日报》的一篇文章引起了他的注意。文章呼吁支持青海畜牧兽医科学院草原研究所沈南英开展冬虫夏草菌种分离研究。

柯传奎立即去信表示支持,并提出研究冬虫夏草大胆的设想:用抗生素发酵技术和设备培养冬虫夏草,用天然冬虫夏草对照,开展药学、药理和毒理研究,使用生物技术和制药技术生产它,并制成中药天然冬虫夏草替代品,以“让更多人享受健康”!

科学家之间的呼应是那般的妙不可言。仿佛空谷回音,1981年初,他收到对方寄来一张照片:照片拍摄的是冬虫夏草菌种在试管里长出冬虫夏草的“子座芽”。

凭借在复旦大学生物学系学到的真菌子囊菌的知识,柯传奎立即回信对方:“这就是冬虫夏草菌种!世界上第一支冬虫夏草菌种。”

据说,这是沈南英教授从业界得到的第一个响亮而坚定的肯定声。从此,两位生物学家开始了大半辈子的合作。

这年春节后,沈南英教授带上冬虫夏草菌种来到杭州,秘密地(他所在单位和上级领导还没有同意)把冬虫夏草菌种交给柯传奎。从此,开始了中国冬虫夏草产业化和中药一类新药的研制。

接下来,柯传奎几乎用遍了在浙江可以找到的生物来源的原材料做试验。整整20个月,他在188种培养基的组方中,找到冬虫夏草菌种可以长成丝状菌丝的两组配方(选择了适合抗生素液体培养的菌丝形态和培养基原料——脱脂蚕蛹——它和冬虫夏草菌种寄生的虫草蝙蝠蛾是同一个目——鳞翅目)。

不知是凑巧还是“上帝”的安排,浙江是养蚕之乡,蚕蛹资源丰富。可以说,柯传奎为产业化冬虫夏草找到了取之不尽的原料。

再接下来就是“模拟青藏高原冬虫夏草的生态环境”。又花了6个月,他把冬虫夏草菌种在实验室中的生长速度从180天提高到45天,而自然界冬虫夏草的生活史来说,其生长发育期要4-6年!

在模拟、选择半固体培养冬虫夏草菌成功的基础上,柯传奎启动了冬虫夏草的微生物发酵技术(液体培养)实验。

在数不清的失败之后,198354日,他在实验室中从4500毫升的液体培养实验中,培养得到了冬虫夏草菌干粉一克。他说:“这是伟大的一克,这是世界上第一克发酵冬虫夏草,今后,一定有一公斤,一吨,100吨!甚至1000吨!……”

好事多磨的是,又经过半年的努力,他才获得重复试验的成功。因而他常说:做产业化研究要求做100次实验,得有99次成功,才叫成功。

19848月,在青海省科委的组织下,相继召开专门会议,组织青海省科研院所和中西医院开展了以冬虫夏草样品为对照的冬虫夏草菌粉的药学、药化、药理、毒理和足够量的“双盲法”的临床研究,浙江、上海、广州、四川科研院所和医院系统的专家同时参与;19856月,在青海冬虫夏草成果鉴定会上,在大量实验数据面前,一致认为产业化冬虫夏草(当时叫青海冬虫夏草菌粉)可以作为冬虫夏草的替代品。

产业化冬虫夏草已是万事具备,只欠东风。

1991年,原杭州第二制药厂改制为中美华东制药有限公司。同年912日,该厂获中国卫生部新药一类试生产证书,19911213日获正式生产文号:(91)卫药准字Z-81号。这是浙江省的第一个中药一类新药,次年,该项目获得杭州市科技进步一等奖。1993年,一类新中药制剂《百令胶囊》上市;1993年至今,产业化冬虫夏草的年产量逐步上升到300吨,销量收入达8-9亿元。

 

 

从实验室到市场的跨越之路

19871230日,柯传奎临危受命。在没有任何扭亏为盈办法的情况下,出任杭州制药厂生产庆大霉素的三车间主任。

上任伊始,他就要求建立厂内的“经济特区”。其间,主持发明了庆大霉素“大体积短周期高指数”的新生产工艺。19884月底,该厂的庆大霉素生产水平(生产指数)从倒数25名(28家有统计报表)名列全国第一名,做到“扭亏为盈”。1989年、1990年,他继续实施“新工艺”,实现了庆大霉素年生产指标全国第一名,获国家医药管理局全国庆大霉素技术经济指标优胜奖。

与此同时,他还接任杭州生物工程研究所第三任所长(兼任)。他启动并主持完成了国内首批器官移植用药环孢素A口服液(赛斯平)研制,18个月之后,获得卫生部生产批文。中美华东制药立即正式投入生产,浙江成了中国第一、世界第二能生产这种贵重药品的基地。该项目获1993年度杭州市科技进步一等奖、浙江省科技进步二等奖,1995年被评为国家级新产品。

中国第一家器官移植药《环孢素》上市。他还学习外国公司的营销方法,组织专业营销队伍;提出建议:兼并杭州“医药站”,成立华东医药集团,集团旗下的《华东医药》股票上市。

19915月,他“找到、说服、力争、引进”了当时世界最大的制药公司——美国默克(默沙东,MSD)公司。作为中方首席谈判代表,经长达18个月21次会谈,“调动”了杭州市政府有关部门、市医药局和工厂上下的力量,组建了投资2626万美元的杭州默沙东制药有限公司,华东医药占25%(这是当时浙江省最大的制药合资企业,正式成立于199398日),柯传奎出任董事。其专业水平及谈判能力令美方大为赞赏,前来主持开业典礼的时任美国默克公司执行副总裁亲切地称其为“杭州默沙东之父”。

期间,他还主持启动国家二类抗动物寄生虫新兽药阿佛菌素、依维菌素和国家二类治疗鸡球虫病新兽药马杜霉素及制剂的研制,也是中国第一批上市的兽药。

1992年,他从美国纽约富春公司引进300万美元,参与了原杭州华东制药厂改建为中美合资的杭州中美华东制药有限公司的改制过程。改制成功后,他出任了副董事长、副总经理、总工程师,并兼了两个生产车间主任和杭州生物工程研究所所长。

一个从实验室里走出来的科学家,以其“蝌蚪”般灵敏的活动能力,率领了一个企业转型与跨越。

 

 

基因工程的创新之路

二十世纪八十年代,世界进入了基因工程制药的时代。复旦大学的第一堂课再次浮现于柯传奎的脑海。

于是,他在杭州经济技术开发区一块50亩的荒草地上建起了浙江省第一家生产基因工程药物的工厂——杭州九源基因工程有限公司。他兼任董事、总经理,长达七年。

这是杭州第一家没有围墙的公司,7000多平方米按GMP标准设计的现代化厂房与四季如茵的草坪共同构建出高新企业所特有的宁静、幽雅。后来,有“基因工程黄埔军校”之称九源从最早的6人发展成为212人,其中技术人员占88 %,今天,他们大多已成为中国长三角地区制药行业的中坚力量。

他在九源基因启动和主持研制二类基因工程新药重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)注射液(商品名:吉粒芬)。1996年国内首家(世界第三家)获试生产批文,并由九源基因负责生产。该项目于1997年被认定为国家级重点新产品,1998年获杭州市科技进步一等奖、浙江省科技进步二等奖、浙江省医药管理局科技进步一等奖、98年浙江省优秀新产品新技术一等奖。

与此同时,他还主持研制了国内首家(世界第三家)抗血栓形成主要药品四类新药低分子肝素钠原料及制剂(商品名:吉派啉,现名:伊诺肝素),1998年在九源基因生产。该项目为国家火炬计划项目,被认定为1998年度国家级新产品,获1998年浙江省医药管理局科学技术进步成果二等奖。

他还作为组长主持审订了“国家医药管理局1995-2010年生物技术发展规划鉴定会”,参加国家“九五”发展规划(生物工程部分)制订;并应国家经贸委领导的要求组织编写了《中国基因工程药物的研究、产业化和对策》等等……

基因工程的深入,使他拥有了一个支点,有能力去撬动生命科学这一个“星球”。

 

二次创业无悔之路

“他正在办的每一件事,真是有与众不同的做法,有超常规的、非传统的思维,所以,有人说他无法无天,甚至说他胡作非为……,又因为他总是一个项目套一个项目不停地在做,因此,近20年来,他的领导说他“永远属于有争议的人物”。

有关媒体也曾经这样描写过他。

柯传奎却说:“别人看我,我是在骂声中生活,而且是周而复始。我自己感觉,我是一直在希望中生活……”。

一个永远生活在希望中的人,注定要无数次地再出发。

退出国企的“江湖”之后,他决定尝试一把自己当老板的经历。2000年,他与朋友一起组建了《杭州泰士生物科技有限公司》,注册资金1000万元,由他担任董事长、总经理,开始了再一次以创新为主的“创业”历程。

2004年,柯传奎以预防和治疗哮喘的隐孔菌项目入股,与浙江赐富化纤集团合作成立浙江赐富医药有限公司,他任副董事长、总工程师;同时成立杭州赐富生物科技有限公司,由他任董事、总经理。

创业的历程总是充满挫折。一翻周折之后,他为了实现老百姓“吃得起,用得足,经常用”产业化冬虫夏草,为了“中国式家庭健康”,他重新拿起产业化冬虫夏草的项目,按做药的思维做保健食品和食品,主持完成了《中国冬虫夏草无性世代菌种……及应用》专利申请;并主持中国冬虫夏草第二代工业产品研发,发明了第二代冬虫夏草工业化的生产工艺,申请了发明专利。之后,他发现了冬虫夏草独特功效,又启动了第三代产业化冬虫夏草的研制……

为了配合产业化冬虫夏草二代、甚至三代产品的推出,他还出版了36万字的《中国冬虫夏草研究》一书,收集了2005年前,中国和世界各国对冬虫夏草研究的论文。

而为了使二代、甚至三代产业化冬虫夏草的产品真正能够“青出于蓝而胜于蓝”,柯传奎到西藏、青海、四川、云南等地收集了十六种不同产地的冬虫夏草,用同一细胞株同一培养条件做实验,发现青藏高原不同产地的冬虫夏草功效不一样,而且功效有大小。这一研究回答了什么地方的冬虫夏草最好,虫部和草部功效有何区别等问题。为此,他建立了用“细胞图谱”鉴别冬虫夏草和蝙蝠蛾被毛孢菌种的方法。

有了“细胞图谱”法之后,柯传奎进而对中药材进行了研究。他从中药材市场收集353种中药材做细胞图谱,发现道地药材与非道地产地的中药材不一样,而且功效相差很大,甚至由不同来源中药材原料制作的中成药也有很大差别。

同时,他还发现传统中药材的用量和归经是有科学道理的,并发现用“细胞图谱”的方法可以用于微生物菌种的选择和中草药有效成分的分离来提高中药材的功效。从此,启动中国道地药材(中药材)细胞图谱鉴别方法的研究。

而当他成功地把“细胞图谱”用于冬虫夏草菌种筛选,使他选出了相对最好的蝙蝠蛾被毛孢菌种生理小种用于产业化冬虫夏草的生产;并启动了冬虫夏草有效成分分离。这使他的二代、三代产业化冬虫夏草产品的功效有了本质的提升。

科研上的突破,使他对创业的未来充满了憧憬。目前中国产业化冬虫夏草的产量360吨,已经超过天然冬虫夏草100-200吨了。他说,中国呼吸系统的医疗市场中,《百令胶囊》已成为第一品牌;但他认为,冬虫夏草在“补肺”功能方面仍有空间,因为生活在雾霾、油烟、烟雾和流感威胁中生活的人需要它,他预测需要量会达1000吨左右;产业化冬虫夏草的“强肾”需要量预计也会达1000吨左右;产业化冬虫夏草其他四项功能的最终需要量应该有500吨左右。预计未来产业化冬虫夏草的需求量应该大于4000吨,将来有一天会达到一万吨。以实现他倡导的“让更多人享有健康权”。

    这样的畅想,多少有些像“股市万点论”的“鼓吹”,但柯传奎却是全心全意地信了。这还不算。他还给在中国读完博士、在美国从事生物学研究近七年的儿子发了一条短信:“你该回来了”。随后儿子开始办回国的各种手续。

在梦想的鼓舞下,2008年,杭州柯氏生物科技有限公司应运而生。公司成立后立即开始申报产业化冬虫夏草保健食品《柯氏胶囊》,但直至20121219日,公司才获得卫生部sFDA保健食品批文:柯氏牌蝙蝠蛾被毛孢菌丝体胶囊(增强免疫力)。

而拿到批文之后,他最想做的就是聘请年轻的职业经理人,同时辞去暂兼的柯氏生物总经理职务。他说,他要着手生命科学领域更深入的研究与开发。

“两百万年如梦,调节免疫响名。冬虫夏草吐春心,管您世人气宜精。古今多少味,柯氏助复兴。”这首填词《临江仙•人类同舟行》其中的诗句能否体现柯传奎这个永远生活在希望之中的梦想家加科学家的豪情万丈?

但有一点是肯定的。为了“不老神药”的研制,为了人类健康事业的推进,柯传奎,这位复旦学子,爱折腾的“蝌蚪”,还得继续做一个“西天取经”的孙行者。

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